JAMA子刊：减重难持续！事后分析显示，替尔泊肽成功减重者停药一年后超80%反弹至少25%，反弹超75%者心血管代谢指标完全逆转

肥胖是一种慢性疾病，伴随心血管代谢疾病的风险升高。因此，肥胖治疗的目标不仅是减重，还包括减轻与体重相关的合并症。近年来的新型肥胖治疗药物，例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体激动剂替尔泊肽，都能够在减重的同时，降低合并症风险。

然而，停药后的体重反弹十分常见，在SURMOUNT-4停药试验中，肥胖或超重合并体重相关合并症患者接受连续36周替尔泊肽治疗，与人体测量学指标（如体重、BMI和腰围）以及心血管代谢指标（如血压、血糖和血脂谱）的改善相关。

在完成36周治疗后被随机分配至安慰剂组的大多数参与者出现了体重反弹。此外，即使继续生活方式干预，停用替尔泊肽仍与最初改善的代谢指标的逆转相关，其中体重反弹者的逆转更显著。

为了更清晰地表征停用替尔泊肽后体重反弹程度与心血管代谢指标变化的关联，礼来公司与得克萨斯大学麦戈文医学院等联合开展了针对SURMOUNT-4试验的事后分析。

结果显示，有82.5%的参与者在停药后一年内体重的反弹程度（36周内减掉的体重的百分比）≥25%，心血管代谢指标中，腰围、血压、非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹胰岛素都随体重反弹而增加，而在反弹程度＜25%的参与者中，指标的改善基本能够维持。研究结果发表在《美国医学会杂志·内科医学》上。

SURMOUNT-4是一项3期停药随机临床试验，BMI≥30 kg/㎡或≥27 kg/㎡并伴随至少一种体重相关合并症的成年参与者先接受36周的替尔泊肽治疗，此后以1:1的比例随机分配至继续使用替尔泊肽或转换为安慰剂，再接受52周治疗（第36-88周）。试验排除了基线时患糖尿病、既往或计划接受减重手术，以及入组前3个月内使用过可促进减重的药物的人。

本次分析聚焦于随机转换为安慰剂的参与者，在整个研究过程中，参与者均同时接受生活方式干预，包括每日减少约500千卡的低热量饮食，以及每周至少150分钟的身体活动。

共有335名参与者被随机分配至安慰剂组，其中308人在第36周后仍有体重测量数据，并在替尔泊肽治疗结束时实现了至少10%的体重下降，被纳入本次分析。有266人（86.4%）完成了第88周的随访并有的体重测量结果。

在308名参与者中，按照体重反弹程度分为4组：＜25%组（54人）、25%-＜50%组（77人）、50%-＜75%组（103人）和≥75%组（74人），因此，仅有17.5%的参与者反弹＜25%，其余82.5%均至少反弹了25%。

在替尔泊肽治疗期间，所有参与者均出现体重、BMI、腰围、收缩压、舒张压、甘油三酯、非HDL-C、HDL-C、HbA1c、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）及β细胞功能指数（HOMA2-B）的下降。4组参与者在第36周时的体重、BMI和腰围的下降幅度存在显著差异，其中体重反弹较大的组在前36周内的下降幅度较小。

在替尔泊肽停药后的第36-88周，体重反弹程度越大，腰围、血压、血脂、血糖及胰岛素抵抗等改善的逆转越明显。在体重反弹<25%组中，腰围、甘油三酯、非HDL-C、空腹胰岛素及HOMA2-IR在第88周与第36周相比无显著差异。值得注意的是，HDL-C在所有组中均显著升高，HOMA2-B在<25%和25%-<50%组中显著下降。

从整个研究周期（基线至第88周）来看，第88周，≥75%组的心血管代谢指标几乎完全回到基线水平，而<25%和25%-<50%组在第88周时仍显著低于基线，包括腰围、收缩压、舒张压、甘油三酯、非HDL-C、HbA1c、空腹血糖和空腹胰岛素。此外，HDL-C在所有组中均较基线显著升高。

综上所述，在对SURMOUNT-4试验的事后分析中，超过80%的参与者在经替尔泊肽治疗并达到具有临床意义的体重下降后，于停药一年内发生了至少25%的减重反弹，且反弹程度越大，替尔泊肽治疗期间获得的心血管代谢指标改善的逆转程度也越大。这些发现支持了持续的肥胖治疗的必要性。

参考文献：

[1] Horn DB, Linetzky B, Davies MJ, et al. Cardiometabolic Parameter Change by Weight Regain on Tirzepatide Withdrawal in Adults With Obesity: A Post Hoc Analysis of the SURMOUNT-4 Trial. JAMA Intern Med. Published online November 24, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.6112